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組蛋白變體的染色質組裝研究取得進展

2021-05-28 生物物理研究所
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  5月26日,Cell Reports在線發表了中國科學院生物物理研究所研究員周政課題組與中科院物理研究所副研究員李偉課題組合作完成的研究論文Recognition of the inherently unstable H2A nucleosome by Swc2 is a major determinant for unidirectional H2A.Z exchange。研究發現,SWR1的重要亞基Swc2具備特異識別并感知底物H2A核小體的能力,進而揭示了SWR1催化H2A.Z替換H2A的過程中維持反應單向性的分子機理。

  H2A.Z是組蛋白H2A的一類變體。酵母及哺乳動物細胞中的H2A.Z具有高度保守的序列,在基因轉錄、DNA復制、基因組穩定性維持等過程中發揮重要作用。H2A.Z通過精確定位于基因組的特定位點來改變染色質結構并實現其功能。SWR1/SRCAP催化的H2A.Z替換反應可以將H2A.Z核小體精準地定位到正確的染色質區域,又稱“核小體編輯”。近年來,周政課題組圍繞該課題開展了系統研究,先后探明SWR1/SRCAP介導H2A.Z進入核小體(Nature Structural & Molecular Biology,2016),以及將H2A移出核小體(PNAS,2020)的過程;發現組蛋白伴侶介導H2A.Z進行染色質遞送(PLOS Biology,2019)以及染色質移除(Cell Research,2014)的方式,從而初步闡明了SWR1/SRCAP與組蛋白形式的H2A.Z進行作用的分子機制。然而,僅有組蛋白形式的H2A.Z并不能激活SWR酶體進行H2A.Z替換,H2A.Z替換還需要H2A核小體這個關鍵的激活因子。SWR1/SRCAP如何區分底物與產物,以確保H2A.Z交換反應單向性的內在機制尚不清楚。

  研究中,科研人員利用溶液核磁共振技術鑒定出酵母SWR1重要亞基Swc2的N端結構域(Swc2-Z)可特異識別底物H2A核小體,并發現Swc2-Z通過其高度保守的RXXR基序與核小體酸性口袋相互作用。研究人員利用單分子磁鑷技術系統,探究了H2A核小體與H2A.Z核小體的去組裝/組裝動力學過程,以及Swc2對該過程的影響。研究發現,底物H2A核小體的結構穩定性顯著低于H2A.Z核小體,同時Swc2-Z可以特異感知處于低穩定性的H2A核小體,并具備促進其去組裝的能力。在此基礎上,通過單分子磁鑷、X射線晶體學、凝膠遷移及熱穩定性測定等實驗,研究證實位于H2A M4區域的三個H2A特有殘基(G47、P49和I63)調控H2A核小體處于低穩定性水平,并在Swc2介導的H2A核小體去組裝中發揮關鍵作用,將其替換為H2A.Z的對應殘基后會破壞Swc2介導的H2A核小體去組裝。體內與體外實驗表明,Swc2-Z對于SWR1的催化活性,以及H2A.Z在轉錄起始位點的定位都具有重要作用。研究提示,在SWR1復合物催化H2A.Z交換反應起始狀態,Swc2-Z識別并感知具有內在低穩定性的H2A核小體,從而確保H2A.Z交換反應單向進行(如圖)。此外,Swc2在高等真核細胞中的同源蛋白YL1能夠發揮同樣的功能,說明該機制在不同物種中具有保守性。該研究為闡明SWR酶體的功能及“核小體編輯”的機制奠定了基礎。

  周政與李偉為論文的共同通訊作者。周政課題組博士戴霖昌與李偉課題組博士肖雪為論文的共同第一作者。周政課題組助理研究員潘露和馮曉利參與研究。生物物理所研究員朱冰和張珠強為研究提供幫助。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項(B類)等的資助。

  論文鏈接 

Swc2識別穩定性低的H2A核小體,促進其開放并實現H2A.Z交換。箭頭方向和大小分別表示核小體DNA的開放/關閉及其程度

打印 責任編輯:侯茜

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